Aziridinil-pavaduotų priešnavikinių chinonų redukcija lipo- amiddehidrogenaze

Anotacija

Iš NAD(P)H-priklausomų flavininių disulfidreduktazių žinduolių lipoamiddehidrogenazė (LipDH, FK 1.8.1.4) pasižymi didžiausiu chinonreduktaziniu aktyvumu. Šią reakciją atlieka fermento FAD kofaktorius, kuris redukuoja chinonus mišriu vien- ir dvielektroniniu keliu dalyvaujant tiek 4e–, tiek 2e–-redukuotosioms LipDH būsenoms. Nustatėme, kad LipDH redukuoja ir priešnavikinius aziridinil-pavaduotus chinonus AZQ, DZQ, MeDZQ, RH1 ir BZQ. Jų reaktingumas (kcat/Km) didėjo kylant vienelektroninės redukcijos potencialui (E17). LipDH funkcionuojant fiziologinėmis sąlygomis, t. y. virsmuose dalyvaujant tik oksiduotajai ir 2e–-redukuotajai būsenoms ([NAD+]/[NADH] = 4,7), chinonų kcat/Km sumažėdavo 8–20 kartus. Taip pat paaiškėjo, kad fiziologinis LipDH substratas lipoamidas (LipS2) pagreitina aziridinil-pavaduotų chinonų redukciją dėl juos lygiagrečiai redukuojančio fermentinės reakcijos produkto dihidrolipoamido (Lip(SH2) susidarymo. Šios reakcijos gali būti iš dalies atsakingos už aziridinil-pavaduotų benzochinonų citotoksiškumą, sukeltą tiek jų 1e–-redukcijos (oksidacinis stresas), tiek 2e–-redukcijos (DNR alkilinančių aziridinil-hidrochinonų susidarymas).