Priešnavikinių aziridinil-benzochinonų citotoksiškumas pelių hepatomos MH22a ląstelėse: RH1 atsparios sublinijos savybės

Anotacija

2,5-diaziridinil-3-(hidroksimetil)-6-metil-1,4-benzochinonas (RH1) yra potencialus priešnavikinis agentas, charakterizuotas ikiklinikiniais ir 1-osios fazės klinikiniais tyrimais. Ankstesnių tyrimų duomenys nepakankamai atskleidžia jo pagrindinių citotoksiškumo mechanizmų, t. y. DT-diaforazės (NQO1), atliekamos bioredukcinės aktyvacijos arba ciklinių redoks virsmų, veikiant vieną elektroną pernešantiems fermentams, santykinę svarbą. Siekdami detalizuoti šių mechanizmų vaidmenis, ištyrėme RH1 ir kitų chinonų citotoksiškumą pelių hepatomos ląstelėse MH22a ir RH1 nejautrioje MH22a sublinijoje. Aziridinil-nepavaduotų chinonų citotoksiškumas MH22a ląstelėse augo didėjant junginių vienelektroninės redukcijos potencialui (E17). Papildomai remiantis apsauginiu antioksidantų poveikiu galima manyti, kad pagrindinis šių junginių citotoksiškumo mechanizmas yra oksidacinis stresas. RH1 ir kitų aziridinil-benzochinonų citotoksiškumas buvo didesnis nei galima tikėtis iš jų E17 reikšmių. Apsaugantis dikumarolo poveikis rodo, kad NQO1 turi papildomą įtaką RH1 citotoksiškumui. Mūsų darbe gauta 16,6 kartų atsparesnė RH1 MH22a sublinija nebuvo atspari durochinonui ir daunorubicinui. NQO1 aktyvumas šioje sublinijoje buvo sumažėjęs 24 kartus, o NAD(P)H:citochromo c reduktazių, katalazės, superoksiddismutazės ir katalazės aktyvumai buvo sumažėję nežymiai. Vadinasi, RH1 citotoksiškumas yra iš esmės priklausomas nuo NQO1 poveikio.